α波段包括功率譜中最突出的大腦節(jié)奏，跨度為7-13赫茲。α振蕩與各種認(rèn)知活動有關(guān)（如感知、注意、工作記憶、長期記憶等）。通常，當(dāng)大腦皮層開始處理認(rèn)知任務(wù)時，其任務(wù)相關(guān)區(qū)域的α功率會下降，這被解釋為從任務(wù)所需的神經(jīng)機(jī)制中撤出抑制信號的結(jié)果。相反，當(dāng)α波段參與處理時，這些區(qū)域的α波段不足也可能導(dǎo)致任務(wù)表現(xiàn)下降。這些發(fā)現(xiàn)表面，α波段的作用是抑制和激活大腦區(qū)域，以協(xié)調(diào)神經(jīng)處理。

高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）左側(cè)背外側(cè)前額葉（DLPFC）的治療方案已經(jīng)被證明對難治性抑郁癥（MDD）患者有效，并獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)，用于治療難治性抑郁癥。為進(jìn)一步提高療效，眾多學(xué)者深入研究TMS治療MDD的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)將TMS刺激與個體的瞬時腦部狀態(tài)（即振蕩腦網(wǎng)絡(luò)活動）同步，可以實現(xiàn)TMS充分發(fā)揮其有效調(diào)節(jié)腦部網(wǎng)絡(luò)的潛力。

振蕩腦網(wǎng)絡(luò)活動在MDD的病理生理中起重要作用，而調(diào)節(jié)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中同步電活動是抗抑郁治療的常見手段。MDD患者的α振蕩功率增加，左額葉α功率與抑郁癥狀呈正相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物治療的有利療效與α功率的降低有關(guān)。因此觸發(fā)與左DLPFC內(nèi)源性α振蕩同步的TMS可能會增加皮層興奮性，并降低靜息狀態(tài)α功率。該手段將在TMS有效治療MDD的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效。

Part 01/實驗設(shè)計

被試

17名產(chǎn)生抗抑郁藥耐藥性的MDD成年患者，符合《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第四版（DSM-IV）和漢密爾頓抑郁評定量表（HRSD17）中定義D MDD臨床標(biāo)準(zhǔn)。所有被試在偽隨機(jī)控制交叉實驗中接受三種rTMS干預(yù)。1：α同步rTMS，即在Hjorth-F5信號的α負(fù)峰處施加100Hz的TMS脈沖；2：改良iTBS，即使用100Hz的脈沖串代替常規(guī)的50Hz脈沖串；3：Replay，即隨機(jī)α相位的控制刺激。

流程

基線測量

在每種治療開始前，進(jìn)行5分鐘睜眼的靜息狀態(tài)腦電圖（EEG）記錄。之后被試處于放松狀態(tài)，并注意前方一米處的固定十字。接下來，在EEG同步記錄期間，在L-DLPFC上施加160個120%靜息運動閾值（RMT）的TMS刺激，為限制被試對接下來實驗的預(yù)期，將刺激間隔定為3 s±0.75 s。此后，被試在情緒分散的情況下進(jìn)行非言語延遲反應(yīng)工作記憶任務(wù)。

rTMS干預(yù)

基線測量后，被試以1-2-3、1-3-2或2-1-3的順序接受TMS治療，且治療間隔至少1周，治療時間始終在一天的同一時間進(jìn)行。所有TMS治療都是在被試睜開眼睛，注視前方的固定十字以抑制枕骨α活動的情況下進(jìn)行的。刺激靶點為L-DLPFC，刺激強(qiáng)度為70%RMT，總共600個脈沖。

后測

在rTMS治療后立即重復(fù)靜息態(tài)腦電、TMS誘發(fā)的腦電反應(yīng)和工作記憶任務(wù)的測量，檢測rTMS誘導(dǎo)的神經(jīng)生理和行為變化。

Part 02/結(jié)果

所有17名被試都完成了實驗的各個方面，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。通過對F5電極的腦電信號實時分析，瞬時α振蕩的負(fù)峰處觸發(fā)TMS在15個被試中取得了成功。

通過α同步rTMS調(diào)節(jié)靜息狀態(tài)腦電圖譜功率。

靜息態(tài)EEG的聚類統(tǒng)計分析顯示，在α同步rTMS條件下，在11-14 Hz的頻率范圍內(nèi)，基線測量和治療后的信號功率譜之間存在顯著差異。在600次的α同步TMS脈沖后，左額葉和右頂葉靜息狀態(tài)的α功率降低。

TMS誘導(dǎo)振蕩調(diào)節(jié)。

在所有刺激條件下，TMS誘導(dǎo)的振蕩在基線和治療后之間存在顯著差異，具有顯著的通道簇特定模式和時頻響應(yīng)的變化，且α同步rTMS增加了內(nèi)側(cè)額中心通道上TMS誘導(dǎo)的β振蕩（p=0.013）。

Part 03/結(jié)論

1.α同步rTMS降低了左額葉靜息狀態(tài)的α功率，這些神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的相位依賴性與之前關(guān)于人類感覺運動皮層的研究結(jié)果一致，在振蕩腦網(wǎng)絡(luò)活動的不同相位進(jìn)行刺激會導(dǎo)致TMS對皮質(zhì)興奮性調(diào)節(jié)的差異：在μ-α波的負(fù)峰處，即在感覺運動皮層處于高興奮性期間，進(jìn)行TMS刺激會導(dǎo)致運動誘發(fā)電位振幅持續(xù)增加；而在正峰處，即在低興奮性狀態(tài)下，或在隨機(jī)相位進(jìn)行TMS刺激，將不會影響MEP的振幅。該研究的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了之前的結(jié)果，證明了腦振蕩同步rTMS能改變大腦非運動區(qū)（即DLPFC）的腦網(wǎng)絡(luò)活動，且僅在600次α同步rTMS脈沖后，左額葉和右頂葉靜息狀態(tài)α功率降低。

2.α同步rTMS除了降低左額葉和右頂葉靜息狀態(tài)的α功率外，還增加了200-350ms時內(nèi)側(cè)額中心通道上TMS誘導(dǎo)的β振蕩。在M1區(qū)，TMS通常會導(dǎo)致刺激靶點和對側(cè)感覺運動皮層在200-400ms時出現(xiàn)強(qiáng)烈的β-去同步化，這種晚期的β-去同步化很可能與GABA能抑制有關(guān)，因為阿普唑侖和地西泮（GABA-A受體的正性調(diào)節(jié)劑）以及巴氯芬（一種特異性GABA-B受體激動劑）增強(qiáng)了這種晚期TMS誘導(dǎo)的β-去同步化。盡管TMS誘導(dǎo)的內(nèi)源性振蕩腦活動具有位點特異性，即在不同的腦區(qū)（如M1和DLPFC）中顯示出不同的時頻響應(yīng)模式，但在α同步rTMS條件下，TMS誘導(dǎo)的β振蕩增加可以解釋為GABA能神經(jīng)傳遞的短暫減少。根據(jù)這一概念，動物和人類研究表明，抑制性神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)是rTMS的可能作用機(jī)制之一。

以上研究結(jié)果說明，針對L-DLPFC 的α同步rTMS 治療是可行、安全的，并且在產(chǎn)生抗抑郁藥耐藥性的MDD患者中具有特異性神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)。α同步rTMS的治療方法相對常規(guī)TMS治療和藥物治療具有更強(qiáng)療效，TMS-EEG聯(lián)合是MDD治療的新方向。

END

參考文獻(xiàn)：Zrenner, B. ,  Zrenner, C. ,  Gordon, P. C. ,  Belardinelli, P. , & F Müller-Dahlhaus. (2019). Brain oscillation-synchronized stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in depression using real-time eeg-triggered tms. Brain Stimulation, 13(1).

https://doi.org/10.1016/j.brs.2019.10.007